明洪武四年（1371），将思州、思南两宣慰司从湖广拨给四川行省，改铜人大小江等处蛮夷长官司为铜仁长官司，由思州宣慰司拨归思南宣慰司。改乌罗龙干等处长官司为乌罗长官司，废龙泉葛泽长官司归乌罗长官司辖。洪武七年（1374），改平头著可通达等处长官司为平头著可长官司。据《酉阳县志》载，洪武八年（1375），废州和川东道宣慰司怀德府，改置酉阳宣抚司，隶四川布政使司，兼领平茶、石耶、邑梅、麻兔（今甘龙境内）四洞长官司。洪武二十三年（1390），明廷设置镇远卫和清浪卫，隶属湖广都司，其中四十八旗屯地直属镇远卫。嘉靖年间，曾议定在白头关前筑城堡，因故未果，故称“堡脚”（即今普觉）。其周围的瓮济、杨家冲、焦溪、仡佬寨、石榴关等地仍属思南宣慰司管辖。永乐三年（1405），开始在东部苗族地区设置答意长官司（今正大乡新寨）和治古寨长官司（今长坪乡地甲）。永乐十一年（1413）二月，开始置贵州等处承宣布政使司，标志着贵州省的正式建立。并废除思州、思南两宣慰司，设置乌罗等八府，其中乌罗府辖乌罗、平头著可、答意、治古4个长官司。次年又拨入朗溪蛮夷长官司。正统三年（1436），治古、答意两司的苗民起义失败后，以“乱后残民无几”为由，废除治古、答意两司，其地归平头长官司，同时废除乌罗府，将平头、乌罗两司拨入铜仁府，朗溪司拨入思南府。万历二十六年（1599），以土司李永不称职为由，革除铜仁司，改置铜仁县，以铜仁司所属的原大小江等处长官司和原洛浦县的部分地区置正大营。万历三十年（1604），废水德江长官司，改置安化县，隶属思南府，辖水村、德江、瓮济等图，其中瓮济图有瓮济、杨家冲、焦溪、仡佬寨、石榴关、王家堡、沙坝、猫儿井、天星营、凉风坳、小屯等苗寨，即今普觉、沙坝河、牛郎等部分地区。

明嘉靖年间，明廷还大量设置军营和行政机构。嘉靖二十七年（1548）设置河界营、龙势营、麦地营。万历年间，在今松桃境内设置了地耶子营、平会侯达溪营、倒马坎营、清水张吉溪营、玛瑙营、万安堡营、威远营、蜡冲界牌营、盘石营、振武营、麻桐营等，从而境内共设置40多个堡营。